Большинство жирорастворимых препаратов не могут элиминироваться из организма за счет экскреции почками, поскольку эти препараты подвергаются канальцевой реабсорбции. В процессе метаболизма в организме образуются более водорастворимые продукты, пригодные для экскреции. Метаболизм лекарственных средств включает множество химических процессов, которые для удобства можно разделить на две группы. Реакции I фазы метаболизма являются асинтетическими (гидролиз, окисление, восстановление), с их помощью в молекулах препарата обнажаются или образуются реактивные функциональные группы. Синтетические реакции II фазы метаболизма обеспечивают присоединение к молекуле препарата в местах предварительно обнаженных активных групп разнообразных химических радикалов (глюкуронида, глицина, метиловых и ацетиловых радикалов). Типичным примером метаболизма лекарственных препаратов является обмен фенацетина, который вначале окисляется с образованием парацетамола, а затем связывается глюкуроновой кислотой. Иногда продукт I фазы метаболизма обладает самостоятельным фармакологическим или токсическим эффектом.
Многие лекарственные препараты окисляются ферментами эндоплазматического ретикулума печеночных клеток, скорость этого процесса может различаться у отдельных индивидуумов даже в 30 раз. Индивидуальные различия скорости окисления лекарственных препаратов в основном обусловлены генетическими факторами, однако внешние факторы также могут оказывать существенное влияние на метаболизм препаратов. Известно, что пища, богатая углеводами, замедляет метаболизм лекарственных препаратов, а белковая диета ускоряет окисление лекарств. Кроме того, скорость метаболизма одного препарата может возрастать при совместном применении другого за счет индукции печеночных ферментов. Ферменты эндоплазматической сети могут индуцироваться препаратами типа фенобарбитала, и, наоборот, их активность может угнетаться за счет действия конкурентных или неконкурентных механизмов.
Метаболические процессы II фазы у различных индивидуумов также могут значительно отличаться, генетические причины при этом играют важную роль. Например, изониазид инактивируется в печени путем ацетилирования с участием фермента N-ацетил-трансферазы и этот процесс отличается генетическим полиморфизмом. Среди любой группы населения можно выделить две категории людей: тех, чей организм быстро ацетилирует препараты типа изониазида, сульфаниламидов и гидралазина, и тех, чей организм медленно ацетилирует эти препараты. Лица с медленной скоростью ацетилирования преобладают среди белой расы, они более подвержены периферическим невритам под действием изониазида, чем лица с высокой скоростью ацетилирования этого препарата. Другие препараты ацетилируются той же ферментной системой, поэтому лица с медленной скоростью ацетилирования более подвержены развитию синдрома системной красной волчанки под действием гидралазина. Кроме того, у данной категории лиц более вероятно проявление побочных эффектов новокаинамида, дапсона (диафенилсульфон), фенелзина. Обычно считают, что причиной побочных эффектов являются только неизмененные молекулы препарата, тем не менее, некоторые метаболиты лекарственных средств, особенно ковалентно связанные с макромолекулами организма, также могут быть источником побочных эффектов. Поэтому при усилении метаболизма препарата не только увеличивается скорость его выведения из организма, но может также увеличиваться образование токсичных метаболитов, вызывающих побочные реакции. При передозировке парацетамола возникают явления гепатотоксичности, причем повреждает печеночные клетки реактивный метаболит парацетамола, удаляемый в нормальных условиях за счет связывания с глютатионом. При передозировке в результате активного метаболизма образуется слишком большое количество токсичного метаболита, глютатиона не хватает, поэтому наступает повреждение печени. Некоторые токсические эффекты таких препаратов, как изониазид, метоксифлуран и циклофосфамид, вызваны образованием небольшого количества высоко реактивных токсичных метаболитов. Количество образующегося метаболита весьма индивидуально, под влиянием индукции ферментов печени соответствующими веществами может увеличиться скорость образования токсичного метаболита.

12-09-2013, 15:49

О нас

Лучший портал о здоровье, в котором подробно освещены все вопросы медицинского характера: Акушерство, Гинекология, Заболевание и лечение, Анатомия человека. Здесь вы можете найти познавательные медицинские статьи, новости здоровья и медицины, а также воспользоваться нашими справочниками болезней.